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認定内科医、認定痛風医

アレルギー専門医、リウマチ専門医、漢方専門医

飯嶋正広

肝疾患の治療薬について（No２）

＜C型・B型肝炎の治療には医療費助成制度があります＞

わが国では、ウイルス性肝炎に対する医療費助成制度があり、患者の経済的負担も少なくて済みます。

ただし、申請の詳細は都道府県によって異なります。そして、肝臓専門医による適応判断も求められます。

そのため私のような肝臓の非専門医は、専門医への紹介が必要となります。

C型慢性肝炎の治療は、抗ウイルス治療によるウイルス駆除を目標とします。

C型肝炎の治療は、この数年間に大きく変わりました。

治療の中心はインターフェロン（IFN）（註１）から経口抗ウイルス薬（DAA製剤）へと移行しました。

この種の経口抗ウイルス薬は副作用も少なく忍容性・安全性が高く、効率に治療が完遂できるため、ウイルス排除が可能な症例であれば80歳を超える高齢者でも速やかな治療開始が推奨されています。

とはいっても、糖尿病の治療薬を使用している方、血栓防止のためにワルファリンを使用している方、膠原病などで免疫抑制剤のタクロリムスなどを使用している方は、これらの薬剤は肝臓で代謝される治療域が狭いため、C型肝炎直接型抗ウイルス薬（DAA）を開始して、出血傾向等が生じたら、すぐに主治医に連絡しなければなりません。
　

また、C型慢性肝炎がIFNや抗ウイルス薬治療により著効が得られたとしても、発癌がみられる例があります。したがって、どのような治療経過でも、長期的に経過観察することを怠ってはなりません。

（註１）インターフェロン（IFN）：

1） IFN単独の使用によって、うつ症状が約30％にみられます。さらに、自殺の危険を伴うことから投与前後2週間に精神状態を評価します。また、労作時呼吸困難、咳嗽、発熱がみられれば間質性肺炎を疑います。

2） PEG-IFNは、従来型のIFNに比べて、掻痒症、注射部位の赤斑、血球減少（血小板・好中球の減少）の副作用が多いため、白血球数（分画を含む）や血小板数の測定が義務付けられいます。

そして、非代償性肝硬変を含むすべてのC型肝炎が対象となっています。ただし、ウイルス消失後も10年以上にわたって肝癌の発症をモニターすることが必須となります。

C型非代償性肝硬変に対しては、2019年にソホスブビル・ベルパタスビル（エプクルーサ®）が使用できるようになりました。ただし、重度の腎障害合併例では使用できないこと、Child-Pughスコア≧13点では極めて慎重に使用しなければなりません。また、リバビリン（RBV）（註２）の併用も安全性が確認されていません。

（註２）リバビリン（RBV）：

抗C型肝炎ウイルス薬の一種でRNAポリメラーゼ阻害薬。RNA及びDNAウイルスに幅広く抗ウイルス活性を持っています。
　

主な副作用は溶血性貧血であるため、貧血や心疾患患者では慎重に検討して適応を決めます。また、腎排泄性の薬剤であるため、透析中の腎不全患者には原則禁忌である他、腎障害のある患者では慎重投与となります。その他、催奇形性の懸念があるため、妊娠・授乳中の女性には禁忌とします。

新型コロナウイルスも1本鎖RNAウイルスであるため、リバビリンの効果について京都大学で2020年に検討されていました。しかし、2020年10月にファイザーはリバビリン錠 200mgRE（マイラン®）を「誠に勝手ながら、諸般の事情により販売を中止」と発表しています。ただし、リバビリンは現在でも他社（MSD）からレベトール®が販売されています。

これに対してB型慢性肝炎の治療に関しては、現時点でウイルスを完全に排除できる治療法はありません。そのため、B型肝炎ウイルス（HBV）のDNA量が一定以下に持続的に減少し、肝機能のマーカーであるALT値を正常化させることを目標にします。この目標が達成できれば、肝炎の進展や発癌が抑制されるからです。

もっとも、HBs抗原が陰性化すれば発癌率はいっそう低下させることができます。治療は核酸アナログ（註３）あるいはPEG-インターフェロン（IFN）を使用します。

両者はそれぞれ特徴があり、その優劣は一律には判断できないため、いずれを選択するかは、自然経過やそれぞれの薬剤特性を見極めたうえで、個々の症例の病態に応じて選択します。

（註３）核酸アナログ製剤：

B型肝炎ウイルス（HBV）の複製過程を直接抑制するB型肝炎ウイルス薬。服薬中止後にウイルス量は元に戻り、ALTも再上昇する症例が多いため、長期にわたり投与せざるを得ません。また、血液・悪性疾患に対する免疫抑制や癌化学療法後にHBVが再活性化し、劇症化する例もあります。
　　　　　

そこで、治療開始前には、HBs抗原、HBc抗体およびHBs抗体を測定して、ウイルスキャリアか既往感染かを鑑別します。
　　　　　

・HBs抗原（+）⇒キャリア、　

・HBs抗原（-）かつHBc抗体（+）かつ/またはHBs抗体（+）⇒既往感染

ただし、HBc抗体（+）あるいはHBs抗体（+）であれば、血中HBVが未検出でも、免疫抑制薬や抗悪性腫瘍投与中であったり、治療後12カ月以内であったりする場合は、HBVのモニタリングを継続し、≧20（IU/mL）であれば核酸アナログ製剤を投与します。
　

アデホビル（ETV）

テノホビルジソプロキシル（TDF）　

テノホビルアラフェナミド（TAF）
　

長期投与にあたっては、血清リン値、推定糸球体濾過率（eGFR）、骨密度の低下に注意し、ファンコーニ症候群（註４）発症を予防します。

（註４）ファンコーニ症候群：

腎臓の近位尿細管の機能不全によって生じる疾患の一つです。ブドウ糖、アミノ酸、尿酸、リン酸、炭酸水素塩(HCO3)が再吸収されずに尿中にそのまま排泄されてしまいます。診断は尿検査で、糖尿、リン酸尿、アミノ酸尿を証明することです。遺伝性のものもありますが、後天性（薬剤性、重金属）によるものは予防が必要です。
　　　　

治療の対象は、慢性肝炎・肝硬変、いずれも①組織学的進展度、②ALT値、③HBVのDNA量により選択します。

慢性肝炎では②ALT≧31（IU/mL）かつ③HBV・DNA量≧3.3log（IU/mL）すなわち≧2,000（IU/mL）です。

肝硬変では、③HBV・DNAが陽性であれば治療対象となります。

肝臓病の治療薬は、１）広義の抗ウイルス薬と２）その他の治療薬に分けて整理すると把握し易いと思います。当クリニックで使用経験のある薬剤は限られています。また、肝臓の病気以外の目的で使用することが多いです。

1） 広義の抗ウイルス薬（肝炎ウイルスに直接作用）

❶　インターフェロン製剤：

直接の抗ウイルス作用の他に免疫調整蛋白を誘導します。

例）ペグインターフェロン（PEG-IFN）α-２a

❷　抗C型肝炎ウイルス薬：
・RNAポリメラーゼ阻害薬（RNAおよびDNAウイルスに幅広く抗ウイルス活性をもつ）

・NS5Bポリメラーゼ阻害薬（HCV複製の中心的役割をもつポリメラーゼの働きを抑える）

・配合剤

❸　抗B型肝炎ウイルス薬：

B型肝炎ウイルスの複製過程を直接抑制する

2） その他の肝臓病治療薬

❶　肝機能改善薬（肝細胞保護に働く肝庇護薬）：

ウイルスには直接作用しないが、肝機能の指標（AST,ALT）を改善させる

例）

グリチルリチン製剤

当クリニックでは、主として中毒疹や慢性肝臓病に静脈注射しています。

ウルソデオキシコール酸（ウルソ®）

当クリニックでは、主として、コレステロール系胆石症に処方しています。

❷　肝不全治療薬（栄養製剤を含む）：

アンモニア代謝、アルブミン合成に働きかける

❸　金属解毒薬：

銅や鉄の代謝に作用して、病気の進行を抑制する

例）

酢酸亜鉛水和物（ノベルジン®）

当クリニックでは、もっぱら低亜鉛血症の治療に処方し、免疫力を強化しています。