抗菌薬関連腸炎

日本化学療法学会/日本感染症学会合同で作成されたClostridioides（Clostridium）difficile （CD）感染症診療ガイドラインが2018年10月に発表されています。

Clostridium difficileの学術名はClostridioides difficileに変更されました。CDは芽胞を形成するグラム陽性偏性嫌気性桿菌で、抗菌薬投与で正常な腸内細菌叢が抑制され、CD毒性産生株が異常増殖することにより腸炎・下痢症を発症させ抗菌薬関連腸炎の主要な原因菌です。

とくに偽膜性大腸炎の起炎菌として知られますが、偽膜を形成しない場合もあるため、近年ではCD感染症（CDI）と呼ばれます。CDの芽胞は熱、消毒薬への抵抗性が強く、アルコールは無効であり、院内感染が問題となっています。

CD関連腸炎のリスク因子は、抗菌薬投与、プロトンポンプ阻害薬投与、高齢者、重篤な基礎疾患、免疫抑制状態、手術後、炎症性腸疾患、長期入院などである。　

本邦で増加を続ける医療費が考慮され、海外と本邦で治療に関しての推奨が異なっています。原因抗菌薬を中止するのは共通で、わが国でもCD関連腸炎の再発率が高いことも共通です。わが国では10～20％です。

日本では無症状の保菌者も多く、また、軽症例では原因抗菌薬の中止で軽快することもあるため、CD検出症例のすべてが抗菌薬治療の適応となるわけではありません。

バンコマイシンまたはメトロニダゾールの経口投与が基本であり、非重症の初発CDI患者にはメトロニダゾールが推奨されています。塩酸バンコマイシンは通常、0.5～2.0ｇ/日、分４にて1～2週間経口投与します。これらの薬剤は海外では推奨されていません。

なお、欧米では初発CDI 患者の初期治療薬として日本では推奨されていないフィダキソマイシンが推奨されています。欧米では強毒株によるCDIが問題になっていて、また、抗菌薬治療中止後の再発率が高いことも大きな課題です。

近年、難治性CDIに対する糞便移植の高い奏効率が報告され注目されています。

抗不安薬の特徴

抗不安薬と睡眠薬は、異なる薬に思われていますが、これらの薬のいずれもが、実はほとんどベンゾジアゼピン（BZD）受容体作動薬という同一カテゴリーにいます。
これらの化合物の中で抗不安効果のより強いものが抗不安薬、催眠効果の強いものが睡眠薬と呼ばれています。
　

ベンゾジアゼピン（BZD）受容体作動薬は情動と関係する大脳辺縁系をはじめ全身に分布する神経活動を抑制し、作用をもたらします。
　

抗不安薬は、神経症性障害を中心として基本的に不安を伴うすべての病態に適応があります。

また、アルコール離脱の予防や身体的な疾患でその発症や経過に心理的因子が密接に関連している場合、すなわちストレス関連性身体疾患や心身症に使用されます。

アルコール依存の離脱予防には、肝機能保護も同時に考慮すべきなので、ロラゼパム（ワイパックス®）を処方しています。その理由は抗不安薬のうち、ロラゼパムはP450という肝臓の酵素に関与しないので、その分、身体疾患（特に肝疾患）や、多くの身体治療を服薬している患者さんや高齢者など、あらゆるケースに使用しやすい薬剤です。

またベンゾジアゼピン（BZD）受容体作動薬の中でも、クロナゼパム（リボトリール®）などは抗てんかん薬としても用いられています。パニック発作が強い場合や過活動型の線維筋痛症で処方しています。

ストレス関連性身体疾患や心身症は心療内科の専門領域であるため、私共、心療内科専門医にとって以上の抗不安薬は診療に不可欠な薬剤ということになります。
ただし、抗不安薬はベンゾジアゼピン（BZD）受容体作動薬以外の薬剤もあります。それらを一括して非ベンゾジアゼピン系といいます。

まずセロトニン１A受容体作動薬タンドスピロン（セディール®）はBZD受容体作動薬とは異なり、全身に作用せず、不安、抑うつに関与する大脳辺縁系の1A受容体を中心に刺激します。

そのためBZD受容体作動薬とは異なり、筋弛緩、依存性、記憶障害などの有害事象が少なく、長期の投与や高齢者に相応しいとされます。しかし、効果発現が2週間近くかかるうえ、効き目が弱いため、即効性を期待しがちな傾向がある不安症の方には、最初の2週間のみBZD受容体作動薬を併用しなければならないことがあります。

次に選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は、抗不安・パニック効果があること、強迫症や社交不安症などに適応があるため、心療内科ではよく用いられます。

しかし、効果が発現するまでに３週間ほどかかることや、屯用使用には向かないため、初期にはBZD受容体作動薬を併用し、安定期に入ってからSSRIを基軸とした治療を行うことが多いです。

杉並国際クリニックでは、筋緊張型頭痛や肩こりの相談が多いため、あえて筋弛緩効果が強いとされるエチゾラム（デパス®）を処方することがあります。

独法国立相模原病院・アレルギー科VS杉並国際クリニック・アレルギー科（その5）

杉並国際クリニックのアレルギー科が行っているアレルギー専門外来診療の守備範囲を説明する目的で、我が国におけるアレルギー診療の最先端の医療センターである相模原病院との比較してみました。

情報源は、同病院のホームページです。

Q．化学物質過敏症やシックハウス症候群の検査はできますか？

A．環境医学センタ－およびシックハウス外来は閉鎖いたしました。新規の患者さまの診療は行っておりません。

シックハウス（化学物質過敏症）に関するよくある質問

10年以上にわたり環境医学センタ－およびシックハウス外来の利用をいただきました。

診療の特殊性もあり、平成28年3月末を持ちまして閉鎖させていただきました。
ご迷惑をお掛けいたしますが、ご理解とご了承の程よろしくお願いいたします。

＜杉並国際クリニックからの視点＞

Q．

化学物質過敏症やシックハウス症候群の検査は、杉並国際クリニックではできますか？

A．

詳細な問診や採血などでの総合的な身体評価にて診断をしています。化学物質過敏症やシックハウス症候群の診療には特殊性もあります。シックハウス症候群が疑われる場合には、事前に、ホルムアルデヒド・VOC（トルエン、キシレンなどの揮発性有機化合物）など、室内空気環境測定をして、受診日に結果をお持ちいただくようご協力をお願いいたします。

室内空気環境の測定業者などの情報につきましては、お近くの保健所などにお問い合わせください。

 当外来では、以下の項目につきましては検査しておりませんのでご注意ください。

• 症状悪化の原因となる化学物質の特定や体内の残留化学物質の測定

• 種々の化学物質のアレルギー検査や薬剤のアレルギー検査

• 歯科治療における金属や麻酔薬、抗生剤などのアレルギー検査

また、近年問い合わせが多い電磁波に対する過敏症状については、電磁波負荷検査および確定診断をしておりませんのでご注意ください。

※来院皆様へのお願い

診察室には、空気清浄機など特別な装置は設置していません。

ただし、不快と感じるにおいには個人差がございますので、受診される方は診察室内の空気清浄度維持のために可能な限り、におい対策（化粧品、香水、整髪剤、喫煙などを控える）にご協力ください。

Q．

化学物質過敏症やシックハウス症候群に対して、杉並国際クリニックではどのような治療をしていますか？

A

治療はおもに生活環境改善や生活習慣改善のための指導や栄養指導、運動指導です。
　　　

なお、シックハウス症候群や化学物質過敏症では、衝動性眼球運動の成分である階段状波形が高頻度に検出されることがわかっています。

そこで、中枢神経機能評価方法のひとつで滑動性眼球追従運動検査（眼球電位図）が有用です。これは、測定専用のゴーグルをつけてパソコン画面上の動く目標物を追従する検査です。当クリニックでは実施していないため、一定期間内に治療効果が挙がらない場合には、専門施設をご紹介いたします。

関節リウマチ診療ガイドライン2014（RA診療GL2014）に準拠した診療の課題

私はリウマチ専門医の一人としてRA診療ガイドラインに準拠して、関節リウマチの厳格なコントロールを適切な薬剤で行うことが、関節および生命予後の改善につながることを期待しています。しかし、実臨床においては、いろいろな未解決出悩ましい課題が残されています。

課題１：

いまだに治療が満足できない場合があること

杉並国際クリニックでは、早期の関節リウマチを診断して、即座にガイドラインに沿った治療を開始できる実績をもっています。

しかし、せっかく早期発見・早期治療の開始ができても、多くの薬剤にアレルギー反応が出る方がいらっしゃいます。

抗体製剤にアレルギーがある場合は、有効性の判定の前に、その薬剤の使用することができなくなります。あるいは、最初はスムーズに治療が進んだかに見えて、しばらくすると効果不十分になる難治性の関節リウマチもあります。

これは、関節リウマチが一様な疾患ではなく、患者さんの間でも互いに異なる多様な体質的背景をもつ疾患だからです。つまり、患者ごとの病態に関連するサイトカインや免疫細胞が異なり、多くの患者で原因治療が行えていないことに起因しています。

課題２：

合併症の多い長期罹患の関節リウマチ

生物学的DMARDなどの今日では広く用いられている薬物の恩恵を受けられるようになったのは21世紀に入ってからです。

したがって、今から20年以上前から治療を続けている方は、こうした薬剤の恩恵を受けられず、すでに関節変形が進行してしまっている患者さん、ステロイドの合併症が至る所に表れている患者さん、あるいは肺合併症を有する患者さんでは、強力な免疫抑制療法を行ないにくくなります。

この場合は、治療目標を臨床的寛解ではなく低疾患活動性とすることが多くなります。しかし、患者さんはどうしても痛みや機能障害を訴えることが多いために生活の質は著しく低下することを余儀なくされます。

このような患者さんを、今後増やさないようにするため、早期診断と早期治療は重要です。なお高齢の関節リウマチ患者さんに関しては認知機能の低下が加わると生活の質は一層低下することになるので悩ましい課題であるといえます。

課題３：

妊娠希望の女性の関節リウマチ

関節リウマチ（RA）患者は女性が多く、発症時点で見るとほぼ半数が妊娠可能な年代です。妊娠は計画的に行うことが必要です。妊娠の希望を伝えること、すぐに希望がないとしてもお付き合いしていて妊娠の可能性がある場合は、妊娠可能な薬で治療しているか、避妊が必要かについて、予めリウマチ専門医や産科医と相談し理解を深めておくことも重要でしょう。

妊娠を計画したら、病状が安定しており、寛解（病気の活動性がないこと）や低い活動性で安定した状態を継続していることが重要です。病気の活動性が高いと妊娠しにくくなり、不妊症の率が高くなります。

また、関節リウマチの病状は、６〜７割の患者さんで妊娠期間中に次第に良くなる傾向がありますが、妊娠した時に病気の活動性が高いと良くならない場合も多く、妊娠中に患者さん自身の関節症状が進んでしまったり、妊娠を継続するのが難しくなったりすることもありえます。

炎症の時に上昇する蛋白が胎盤を通って胎児の発達に影響する可能性もあります。 病気を進行させないため早く良くするために、流産や先天異常を起こしやすい薬を一時的に必要とする場合があります。

その場合は、有効性の高い方法で避妊することが必要です。病状が安定して妊娠を計画したら、妊娠に安全な薬で病気をコントロールします。全ての薬を中止してしまって病状が悪くなれば、かえって妊娠しにくい状況になってしまいます。

結婚を目前に控えた女性である場合、精神的に不安定になりやすく、それが関節リウマチの病態をさらに悪化させ生活の質を低下させがちになります。そこでの心理面でのサポートは極めて重要で、特別な配慮が」必要になることが多いです。

課題４：

医療費の問題

生物学的製剤（ｂDMARD）が使用できるようになってから、関節リウマチ患者の医療費は大きく増大しました。この高価な生物学的製剤をいつまで続けるか、ということに関しては回答が出ていません。

今後、臨床的寛解あるいは低疾患活動性が達成されたら、コストの低い従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬（csDMARD）を中心に維持療法を行なうなどといった2段階に分けた関節リウマチ治療が提案される可能性がありますが、容易に解決できる課題ではないと思われます。

慢性腎臓病（CKD）診療の課題と対策

慢性腎臓病（CKD）は末期腎不全に至るリスク因子で、患者数は増加しています。2011年当時で、日本では成人人口の約13%、1,330万人がCKD患者と言われております。CKD発症の背景因子として、糖尿病、高血圧などの生活習慣病が挙げられます。CKDは末期腎不全や心血管疾患のリスクが高く、国民の健康を脅かしています。

以上の現状を踏まえ、杉並国際クリニックは、定期通院患者の皆様の腎機能の保護に取り組み、慢性腎臓病（CKD）には腎機能は血清クレアチニン値を用いたGFR推算式によって算出したeGFR値で評価しており、eGFR値と尿蛋白量でCKDの重症度を決めています。

しかし、血清クレアチニンは筋肉量に影響を受けやすいし、推算式そのものもあくまで推定で患者ごとに腎機能を正しく評価するには課題があると指摘されています。そもそも腎機能評価には、推定値であるeGFRではなく本来は糸球体濾過率（GFR）そのものを使うべきなのだが、これにはイヌリンクリアランスという検査が必要になります。この検査は煩雑で、患者、医療従事者に大きな負担を強いるため、実臨床ではほとんど用いられていません。

さて、慢性腎臓病（CKD）診療の課題は3つあるといわれます。それは、

（1）予後予測法がないこと、

（2）早期診断法がないこと、

（3）治療法がないこと

1つ目は、腎障害患者の腎予後を予測する方法がないことに関して、血圧や血糖値などは腎障害のリスク因子ですが、直接的に腎予後を予測する因子としては弱いです。

しかし、関連記事：D-アミノ酸はCKDの腎予後予測に有用であり、推定腎機能（eGFR）高値の患者は低値の患者に比べてD-セリンの血中濃度が高まっていること、透析導入までの期間を検討したところD-セリンの血中濃度が高いほど透析導入が早いことを明らかにされました。

2つ目の早期診断法につながる、より正確に腎機能を評価できるバイオマーカーとして注目されつつあるのもD-セリンです。GFR値が低いほど血中D-セリン濃度が高いだけでなく、腎障害が進行していると考えられる患者ほど、尿中D-セリン排泄量が高まっていることが明らかとなりました。

とりわけ尿中D-セリン排出量が高まることは、腎機能ではなく腎障害と相関すると考えられる結果が得られたことは注目に値します。

例えば、糖尿病性腎症の早期段階では、GFRで示される腎機能は低下していないのに、尿蛋白（微量アルブミン尿）が出始めている病態があります。こうした症例を早期段階で拾い上げようとしてもGFRのみでは難しいです。

しかし、最近、腎障害と腎機能低下が相関しない段階であっても、血中D-セリン濃度は健常人と変わらないが、尿中D-セリン排泄量が高まっていることが明らかになりました。

つまり尿中D-セリン排泄量は、腎障害の早期段階を検出できるバイオマーカーとして有望だと考えられる結果です。

D-セリンは大量投与すると腎毒性があることも明らかになってきました。

1検体のD-セリンの測定には、最近開発された液体クロマトグラフィー（HPLC）用のカラムを用いることにより、測定自体は5分で完了できるようになり、血液および尿中のD-セリンを測定することによる臨床検査が保険適応になることが期待されています。

ただし、3つ目の、慢性腎臓病（CKD）の治療法がないことは相変わらず大きな課題です。

現状では、CKDの予防に力を注ぎ、病気を進行させないことが賢明です。そのため肥満症、糖尿病、高血圧をはじめリスク因子となる生活習慣病のコントロールに際には、可能な限り一般尿検査による尿蛋白のチェックと擬陽性・陽性者には尿蛋白（糖尿病ではアルブミン）定量の重要性を強調していきたいと考えております。