線維筋痛症に関する国際学会報告(速報)No20

 

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昨年の3月にウィーンで開催された第1回の線維筋痛症の国際学会に参加してきましたが、残念なことに日本人医師は私一人でした。第2回の今年は、Covid-19パンデミックのため延期に加えてバーチャルでの開催となりました。

 

この学会のトピックスの中で最も大きなトピックの一つとなっているのが、大麻由来の薬物の臨床応用です。この面での研究は数多くなされていますが、慢性疼痛の臨床応用に向けてのエビデンスはまだ十分には集積されているとはいえないのが現状です。特に、線維筋痛症のように標準化された治療薬に乏しい慢性疼痛疾患には、代替的使用が許されていく傾向がありますが、慎重を促す意見も多数みられます。

 

 

Overview of Cannabinoids and the Endocannabinoid System
in Chronic Pain


David Finn
National University of Ireland (NUI) Galway, Ireland

 

Show Summary

Recent years have witnessed intense interest in the potential of cannabis and cannabinoids for effective pain management. Cannabis-based medicines are being approved for pain management in an increasing number of countries worldwide, amidst some uncertainty and controversy on their role and appropriate use. Cannabinoids are the biologically active constituents of the cannabis plant, or their biologically active synthetic analogues, having affinity for, and activity at, cannabinoid (CB) receptors. Two CB receptors have been discovered and characterized: CB1 and CB2. Furthermore, endogenous cannabinoids (endocannabinoids) are synthesized in most tissues and organs of humans and other animals and act at CB receptors to regulate numerous physiological and pathophysiological processes, including pain. For example, endocannabinoids are a key component of the endogenous analgesic system, and mediate stress-induced analgesia. Moreover, elevation of endocannabinoids within the somatosensory system or in discrete brain regions implicated in pain, modulates nociception. There are now thousands of published studies demonstrating antinociceptive effects of phytocannabinoids (e.g. delta-9-tetrahydrocannabinol [THC]), synthetic CB1 or CB¬2 receptor agonists, and drugs that elevate endocannabinoid levels in animal models of acute and chronic pain. Sites of action include peripheral primary afferent neurons, the dorsal horn of the spinal cord and discrete brain regions implicated in pain processing. Mechanisms of action include attenuation of nociceptive transmission, activation of descending pain modulatory pathways, anti-inflammatory effects, and neuroimmune modulation. The complexity and multitude of targets within the endocannabinoid system presents an opportunity for rational design of novel analgesics with favourable side-effect profiles. Relative to preclinical studies, there are far fewer clinical trials of cannabinoids or cannabis for chronic pain. There is some limited evidence from clinical trials for efficacy in specific types of chronic pain (e.g. neuropathic pain, cancer pain), but further studies with larger sample sizes, of longer duration, with a broader range of drugs, formulations and routes of administration, and in other types of pain, would be very welcome. Challenges to clinical trials with, and regulation of, cannabinoids/cannabis include their legal/illegal status in many countries, potential psychoactivity and implications for blinding studies, complexity of plant-based medicines, funding for large-scale trials, and attitudes and education of both doctors and patients. A recent European Pain Federation (EFIC) Position Paper on the topic recommended that therapy with cannabis-based medicines should only be considered by experienced clinicians as part of a multidisciplinary treatment and preferably as adjunctive medication in properly selected and supervised patients if first and second line therapies have not provided sufficient efficacy or tolerability (Häuser et al., 2018; Starowicz and Finn, 2017; Woodhams et al., 2017). This Position Paper advised that the quantity and quality of evidence are such that cannabis-based medicines may be reasonably considered for chronic neuropathic pain and that for all other chronic pain conditions (cancer,non-neuropathic non-cancer pain), the use of cannabis-based medicines should be regarded as an individual therapeutic trial.
In summary, the endocannabinoid system plays a key role in regulating pain, and a large body of preclinical research supports the contention that cannabinoids and/or modulators of the endocannabinoid system are promising novel analgesic agents. Further clinical research and trials are warranted, alongside continued preclinical elucidation of targets, mechanisms and candidate drugs.

 

慢性疼痛におけるカンナビノイドとエンドカンナビノイドシステムの概要

 

アイルランド国立大学(NUI)ゴールウェイ校(アイルランド)

 

近年、効果的な疼痛管理のための大麻とカンナビノイドの可能性に強い関心が寄せられている。 カンナビスをベースとした医薬品は、その役割や適切な使用に関する不確実性や論争がある中で、世界の多くの国で疼痛管理のために承認されている。

 

カンナビノイドは、カンナビノイド(CB)受容体に親和性を持ち、活性を持つ大麻植物の生物学的に活性な成分、またはその生物学的に活性な合成類似体である。

 

2つのCB受容体が発見され、特徴づけられている。それがCB1およびCB2である。

さらに、内因性カンナビノイド(エンドカンナビノイド)は、ヒトおよび他の動物のほとんどの組織および器官で合成され、CB受容体で作用して、痛みを含む多くの生理学的および病態生理学的プロセスを制御する。

 

例えば、エンドカンナビノイドは内因性鎮痛システムの重要な構成要素であり、ストレス誘発性鎮痛を媒介する。さらに、体性感覚系内のエンドカンナビノイドの上昇や、痛みに関与する脳領域でのエンドカンナビノイドの上昇は、侵害受容を調節する。

 

現在、植物性カンナビノイド(例えば、デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール[THC])、合成CB1またはCB¬2受容体アゴニスト、および急性および慢性疼痛の動物モデルにおいてエンドカンナビノイドレベルを上昇させる薬物の抗侵害鎮痛効果を示す数千件の研究が発表されている。

 

作用部位としては、末梢一次求心性ニューロン、脊髄後角、疼痛処理に関与する個々の脳領域が含まれる。

 

作用機序には、侵害受容性伝達の減衰、下行性疼痛調節経路の活性化、抗炎症作用、神経免疫調節が含まれる。

 

エンドカンナビノイド系の複雑で多数の標的が存在することから、良好な副作用プロファイルを有する新規鎮痛薬を合理的に設計する機会が与えられている。

 

前臨床研究と比較して、慢性疼痛に対するカンナビノイドや大麻の臨床試験ははるかに少ない。

特定の種類の慢性疼痛(例:神経障害性疼痛、癌性疼痛)に対する有効性についての臨床試験からのエビデンスは限られているが、より多くのサンプルサイズ、より長い期間、より広範囲の薬剤、剤形、投与経路、および他の種類の疼痛を対象とした更なる研究は非常に歓迎されるだろう。

 

カンナビノイド/カンナビスを用いた臨床試験やカンナビノイド/カンナビスの規制に対する課題としては、多くの国での合法/非合法の状態、潜在的な精神作用と盲検化試験への影響、植物由来の医薬品の複雑さ、大規模試験のための資金調達、医師と患者の双方の態度や教育などが挙げられる。

 

このトピックに関する最近の欧州疼痛連盟(EFIC)のポジションペーパーでは、大麻由来の薬物による治療は、経験豊富な臨床家が集学的治療の一環としてのみ考慮すべきであり、第一ラインおよび第二ラインの治療法で十分な有効性または忍容性が得られなかった場合には、適切に選択され、監督された患者において、できれば補助的な薬物としてのみ考慮すべきであることが推奨されている

(Häuser et al. このポジションペーパーでは、エビデンスの量と質は、慢性神経障害性疼痛に対しては大麻をベースとした医薬品が合理的に考慮される可能性があるようなものであり、他のすべての慢性疼痛状態(癌、非神経障害性非癌性疼痛)に対しては、大麻をベースとした医薬品の使用は個別の治療試験とみなすべきであるとアドバイスしている。

 

要約すると、エンドカンナビノイド系は痛みを調節する上で重要な役割を果たしており、カンナビノイドやエンドカンナビノイド系のモジュレーターが有望な新しい鎮痛剤であるという主張を、多くの前臨床研究が支持している。 さらなる臨床研究と試験が必要とされており、標的、メカニズム、候補薬の前臨床研究の継続的な解明が求められている。

 

 

Häuser W, Finn DP, Kalso E, Krcevski-Skvarc N, Kress HG, Morlion B, Perrot S, Schäfer M, Wells C, Brill S (2018). European Pain Federation (EFIC) position paper on appropriate use of cannabis-based medicines and medical cannabis for chronic pain management. Eur J Pain. 22(9):1547-1564. doi: 10.1002/ejp.1297.

 

Starowicz K, Finn DP (2017). Cannabinoids and Pain: Sites and Mechanisms of Action. Adv Pharmacol., 80:437-475. doi: 10.1016/bs.apha.2017.05.003.
Woodhams SG, Chapman V, Finn DP, Hohmann AG, Neugebauer V (2017). The cannabinoid system and pain. Neuropharmacology, 124:105-120.