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昨年の3月にウィーンで開催された第1回の線維筋痛症の国際学会に参加してきましたが、残念なことに日本人医師は私一人でした。第2回の今年は、Covid-19パンデミックのため延期に加えてバーチャルでの開催となりました。

「痛みは不快な感覚と感情の経験である」（国際疼痛研究学会：IASP）と定義されています。今回紹介する演題は、このように主観的で可視的でない痛みという症状を、どのように客観的に表現し、可視的に評価できるか、そのための生物学的マーカーについて紹介しています。結論から先に言ってしまうと、痛みのバイオマーカーはまだ特定されていません。

しかし、γ帯域神経振動（GBO）をはじめとする有力な手掛かりが得られつつあります。

また、痛みそのものではなく、中枢性感作のマーカーを特定しようとする動きもあります。している。実際、何人かの著者は、中枢性感作を、慢性疼痛への移行の基礎となる、いくつかの疼痛症候群に共通する、潜在的なメカニズムを探索しています。ここで大切なのは、まず中枢性感作とは何かということです。

この演題のサマリーには触れられていませんが、つぎに中枢性感作評価指標として適切なものがあるかということは大切な論点であり、すでにわが国の研究者によって、線維筋痛症に対する中枢性感作評価指標として、中枢性感作質問票（CSI）の有用性について報告されているので、その論文のサマリーを添付しました。この質問指標の日本語版が開発され、標準化されたものが、短縮版とともに、独協医大神経科の平田らによって神経治療Vo1.37No.2（2020）にて発表されていることを確認しました。杉並国際クリニックでは、年明け早々にこれを導入することによって、中枢性感作の程度に応じて、適切な脱感作療法を実施することができることを期待しています。しました。

　
Imaging Biomarkers of the Response (Fibromyalgia Pain Signature, Brain Mapping)

反応の画像化生物マーカー（線維筋痛症疼痛信号、脳マッピング）

Diana Torta

（ダイアナ・トルタ）

KU Leuven, Belgium

（KUルーヴェン、ベルギー）

Summary

The quest for biomarkers in chronic pain syndromes has been in the focus of the research in the pain neurosciences for years. It has generated intense debate about where we stand, whether we have finally identified pain biomarkers, or not (Mouraux and Iannetti 2018, Archibald et al., 2018). Moreover, not all pain researchers enthusiastically joined the search, regarding the patients’ experience as the most important criterium for diagnosis and treatment outcome. In the end, a “normalization” of what may be considered an aberrant response does not impact the patients’ life, if it is not accompanied by a change in perception. Both the International Association of the Study of Pain (IASP), and a recent relevant consensus paper on the topic (Davis et al., 2017) have underlined that “pain is an unpleasant sensory and emotional experience”, and that, as such, the subjective component remains the gold standard. Nevertheless, imaging methods, broadly defined, may complement, especially in certain conditions, the subjective reports. Moreover, they can be used to attempt predictions about the clinical trajectory, in terms of development of chronic pain (e.g. post-surgical pain), or suitability of certain therapeutic approaches over others (e.g. cognitive behavioural therapy vs. pharmacological treatment) (Davis et al., 2017). To do so several criteria should be satisfied before an indicator can be considered a reliable biomarker. At present, none of the proposed biomarkers satisfies them all. Indeed, many of the measures await validation in terms of test-retest reliability, specific and/or validity (Davis et al., 2017). To overcome such limitations research is trying to progress in three trajectories. Researchers using fMRI are trying to validate, in healthy volunteers and chronic pain patients (including fibromyalgia patients, López-Solà et al., 2017) Multivariate Pattern Analysis approaches, which would serve as a “signature” for the identification of cortical spatial patterns of pain activation (Reddan and Wager 2018, Wager et al., 2013). This approach constitutes a methodological advance, also in terms of physiological plausibility, to the idea of the “pain matrix”. Nevertheless, it is prone to specificity problems, as a signature for pain can be considered as such only if its presence is unique for pain (Iannetti and Hu 2016). What is more, it still lacks normative data that could be used across a wide range of scanners, patients characteristics, and analysis methods. Gamma Band Oscillations (GBOs) have also been proposed, both in healthy volunteers and in patients, as a biomarker for pain (Zhang et al., 2012, Hu and Iannetti 2019, Gross et al., 2007). The problems with GBOs consists in the absence of test-retest reliability and limited explanatory value. Moreover GBOs are often prone to muscular artefacts (van den Broeke et al., 2017), and above all, not observed when scalp and not intracerebral recordings are used. Due to the positive report bias in research, this latter finding is often underestimated. Finally, a third line attempts to identify markers of central sensitization, rather than pain per se. Indeed, some authors consider central sensitization as a potential mechanism, common to several pain syndromes, underlying the transition to chronic pain (Arendt-Nielsen et al., 2018). Recent findings have shown that pupil dilation (van den Broeke et al., 2019) and Reflex Receptive Fields (RRF, Biurrun-Manresa et al. 2014) increase concomitantly with mechanical hypersensitivity (a hallmark of central sensitization). Of note, while RRF seem to constitute a valid and reliable marker for central sensitization, it has poor discriminative value between acute and chronic low back pain (Müller et al. 2016).

疼痛神経科学の研究は何年にもわたって行われてきた。それは、最終的に痛みのバイオマーカーを特定できたのか、それともそうではないのか（Mouraux and Iannetti 2018、Archibaldら、2018）、どこに立っているのかという激しい議論を生んできた。

さらに、すべての疼痛研究者が熱心に検索に参加したわけではなく、患者の体験を診断と治療結果のための最も重要な尺度基準とみなしていた。

結局、異常反応と考えられるものの「正常化」は、知覚の変化を伴わなければ、患者の生活に影響を与えない。

国際疼痛研究学会（IASP）、およびこのトピックに関する最近の関連するコンセンサス論文（Davisら、2017年）の両方とも、「痛みは不快な感覚と感情の経験である」と強調しており、そのように、主観的な要素がゴールド・スタンダードであり続けている。

それにもかかわらず、広義のイメージング法は、特に特定の条件下では、主観的な報告を補完することができる。

さらに、慢性疼痛の発症（例：術後疼痛）や他の治療法よりも特定の治療法の適合性（例：認知行動療法と薬理学的治療）の観点から、臨床的な軌跡の予測を試みるために使用することができる（Davisら、2017）。

そのためには、ある指標が信頼できる生物指標とみなされる前に、いくつかの基準を満たす必要がある。

現在のところ、提案されている生物指標のどれもがそれらすべてを満たしていない。

実際、多くの指標は、テスト-再テストの信頼性、特異性および/または妥当性の点での有効性を待っている(Davis et al., 2017)。このような限界を克服するために、研究は3つの軌道で進めようとしている。fMRIを用いた研究者は、健康なボランティアと慢性疼痛患者（線維筋痛症患者を含む、López-Solàら、2017年）を対象に、多変量パターン解析アプローチを検証しようとしている（Reddan and Wager 2018、Wagerら、2013年）。

このアプローチは、「痛みのマトリックス」という考え方に対して、生理学的にももっともらしいという点で、方法論的な進歩をもたらしている。

それにもかかわらず、このアプローチは特異性の問題を抱えており、痛みのしるしは、その存在が痛みに固有である場合にのみ、そのようなしるしとして考えられるからである(Iannetti and Hu 2016)。

さらに、それは、広範囲のスキャナ、患者の特性、および分析方法にまたがって使用することができる規範的なデータをまだ欠いている。

γ帯域神経振動（GBO）もまた、健康なボランティアと患者の両方で、痛みのバイオマーカーとして提案されている（Zhangら、2012、HuおよびIannetti 2019、Grossら、2007）。

GBOの問題点は、テスト-再テストの信頼性の欠如と限られた説明価値で構成されていることである。

さらに、GBOは、しばしば筋肉のアーチファクト（van den Broekeら、2017）、および何よりも、頭皮ではなく、脳内記録が使用されている場合に観察されない傾向がある。

研究におけるポジティブな報告バイアスのために、この後者の知見はしばしば過小評価される。

最後に、3番目の行では、痛みそのものではなく、中枢性感作のマーカーを特定しようとしている。

実際、いくつかの著者は、中枢性感作を、慢性疼痛への移行の基礎となる、いくつかの疼痛症候群に共通する、潜在的なメカニズムと考えている(Arendt-Nielsenら、2018)。最近の知見では、瞳孔拡張（van den Broekeら、2019）および反射受容野（RRF、Biurrun-Manresaら、2014）が機械的過敏症（中枢性感作の特徴）と同時に増加することが示されている。

注目すべきは、RRFは中枢性感作のための有効で信頼できるマーカーを構成しているように思われるが、それは急性と慢性の腰痛との間の識別価値が低いことである（Müllerら、2016年）。

Archibald J, Warner FM, Ortiz O, Todd M, Jutzeler CR (2018). Recent advances in objectifying pain using neuroimaging techniques. JNeurophysiol 120(2):387-390

Arendt-Nielsen L, Morlion B, Perrot S, Dahan A, Dickenson A, Kress HG, Wells C, Bouhassira D, Mohr Drewes A (2018). Assessment and manifestation of central sensitisation across different chronic pain conditions. Eur J Pain 22(2):216-241

Biurrun Manresa JA, Finnerup NS, Johannesen IL, Biering-Sørensen F, Jensen TS, Arendt-Nielsen L, Andersen OK (2014). Central sensitization in spinal cord injured humans assessed by reflex receptive fields. Clin Neurophysiol 125(2):352-62

Davis KD, Flor H, Greely HT, Iannetti GD, Mackey S, Ploner M, Pustilnik A, Tracey I, Treede RD, Wager TD (2017). Brain imaging tests for chronic pain: medical, legal and ethical issues and recommendations. Nat Rev Neurol 13(10):624-638

Gross J, Schnitzler A, Timmermann L, Ploner M (2007). Gamma oscillations in human primary somatosensory cortex reflect pain perception. PLoS Biol 5(5):e133

Hu L, Iannetti GD (2016). Painful Issues in Pain Prediction Trends Neurosci. 39(4):212-220

Hu L, Iannetti GD (2019). Neural indicators of perceptual variability of pain across species. Proc Natl Acad Sci 116(5):1782-1791

López-Solà M, Woo CW, Pujol J, Deus J, Harrison BJ, Monfort J, Wager TD (2017). Towards a neurophysiological signature for fibromyalgia. PAIN 158(1):34-47
Mouraux A, Iannetti GD (2018). The search for pain biomarkers in the human brain. Brain 141(12):3290-3307

Müller M, Biurrun Manresa JA, Treichel F, Agten CA, Heini P, Andersen OK, Curatolo M, Jüni P (2016). Discriminative ability of reflex receptive fields to distinguish patients with acute and chronic low back pain. PAIN 157(12):2664-2671

Reddan MC, Wager TD (2018). Modeling Pain Using fMRI: From Regions to Biomarkers. Neurosci Bull 34(1):208-215

van den Broeke EN, de Vries B, Lambert J, Torta DM, Mouraux A (2017). Phase-locked and non-phase-locked EEG responses to pinprick stimulation before and after experimentally-induced secondary hyperalgesia. Clin Neurophysiol 128(8):1445-1456

van den Broeke EN, Hartgerink DM, Butler J, Lambert J, Mouraux A (2019). Central sensitization increases the pupil dilation elicited by mechanical pinprick stimulation. J Neurophysiol 121(5):1621-1632

Wager TD, Atlas LY, Lindquist MA, Roy M, Woo CW, Kross E (2013). An fMRI-based neurologic signature of physical pain. N Engl J Med 368(15):1388-97

Zhang ZG, Hu L, Hung YS, Mouraux A, Iannetti GD (2012). Gamma-band oscillations in the primary somatosensory cortex–a direct and obligatory correlate of subjective pain intensity. J Neurosci. 32(22):7429-38

線維筋痛症に対する中枢性感作評価指標の臨床的有用性の検討

－Temporal summationとCentral Sensitization Inventoryの比較－

余野 聡子, 西上 智彦, 壬生 彰, 田中 克宜, 萬福 允博, 篠原 良和, 田辺 曉人, 三木 健司, 行岡 正雄
著者情報

キーワード: 中枢性感作, 線維筋痛症, 慢性疼痛

抄録

【はじめに、目的】

中枢性感作（Central Sensitization：CS）とは中枢神経系の過度な興奮によって，疼痛，疲労，集中困難及び睡眠障害などの症状を引き起こす神経生理学的徴候である。CSを評価する指標として，末梢器官に対して侵害刺激を連続して加えたときに見られる痛みの時間的加重（Temporal summation: TS）が用いられている。また，CSが関与する包括的な疾患概念として中枢性感作症候群（Central Sensitivity Syndrome: CSS）が提唱されており，CSおよびCSSを評価する質問票としてCentral Sensitization Inventory (CSI)が用いられている。CSが病態（疼痛）に関与していると考えられている疾患の代表格である線維筋痛症（Fibromyalgia：FM）において，健常人と比較してTS，CSIがともに高値であることが報告されている．しかしながら，これまでにTSとCSIのどちらがCSを評価する上で，より精度が高い評価法であるか明らかでない．本研究の目的は，これらの評価指標の精度を比較し，その臨床的有用性について検討することである。

【方法】

米国リウマチ学会（2010）の診断基準を満たす線維筋痛症患者26名(FM群, 男性3名,女性23名,平均年齢49.3±10.5歳)および健常人28名(健常群，男性7名,女性21名,平均年齢51.8±13.5歳)を対象とした。疼痛はBrief Pain Inventory (BPI)にて評価し，CSに関する指標としてTSおよびCSIを評価した。TS評価では，利き手側の橈側手根伸筋に対して圧痛閾値（pressure pain threshold: PPT）での圧刺激を10回反復し，1回目と10回目の疼痛強度（Numeric Rating Scale: NRS）の差をTSとした。これらの評価項目について，Mann-WhitneyのU検定を用いて群間比較した。また，PPT, TSおよびCSIについてReceiver operating characteristic (ROC)分析を行い，各指標のArea Under the Curve (AUC)の比較検定を行なった。また，FM群と健常群を判別するカットオフ値を算出した。統計学的有意水準は5%とした。

【結果】

BPI (pain intensity/pain interference), TSおよびCSIは健常群に比べてFM群で有意に高値であった（p < 0.05）。PPTは健常群に比べてFM群で有意に低値であった（p < 0.05）。ROC曲線のAUCは，TSに比べてCSIで有意に高値であった（TS: 0.66, CSI: 0.99, p < 0.0001）であった。各指標のカットオフ値はPPTが12.1N（感度64%, 特異度89%, 陽性反応的中度84%, 陰性反応的中度73%）, TSが3（感度60%, 特異度67%，陽性反応的中度63%，陰性反応的中度84%）, CSIが37点（感度96%, 特異度100%，陽性反応的中度100%，陰性反応的中度97%）であった。

【結論（考察も含む）】

TSおよびCSIの精度を比較した結果，TSよりもCSIの方が精度は高かった。FM患者はCSによって生じる多彩な臨床症状を呈することから，機械刺激への過敏性を評価するTSよりも，包括的かつ症候学的な評価であるCSIの精度がより高くなった可能性がある。

【倫理的配慮，説明と同意】

本研究は甲南女子大学倫理委員会の承認を得て実施した。事前に研究目的と方法を十分に説明し，同意が得られた者のみを対象とした。

日本語版Central Sensitization Inventory（CSI-J）の開発：

言語的妥当性を担保した翻訳版の作成

余野 聡子, 西上 智彦, 壬生 彰, 田中 克宜, 安達 友紀, 松谷 綾子, 田辺 暁人, 片岡 豊
著者情報

キーワード: 痛み, 中枢性感作, 質問紙

抄録

【はじめに，目的】中枢性感作（Central Sensitization：CS）とは中枢神経系の過度な興奮によって，疼痛，疲労，集中困難及び睡眠障害などの症状を引き起こす神経生理学的徴候である。CSは線維筋痛症，複合性局所疼痛症候群及び慢性腰痛などの病態に関与していることが明らかになっていることから，慢性痛に対して，CSの概念を考慮した評価及び治療介入が必要である。近年，CSの評価として，自記式質問紙であるCentral Sensitization Inventory（CSI）がスクリーニングツールとして開発され，臨床的有用性が報告されているが，CSIの日本語版は作成されていない。そこでCSIの原版を日本語に翻訳し，その言語的妥当性を検討した。

【方法】日本語版CSIの開発に先立って，原著者から許可を得た。その後，言語的に妥当な翻訳版を作成する際に標準的に用いられる手順（順翻訳→逆翻訳→パイロットテスト）に従って開発を進めた。順翻訳，逆翻訳を行い原著者とともに翻訳案の検討を行い，原版との内容的な整合性を担保した日本語暫定版を作成した。日本語暫定版の文章表現の適切性，内容的妥当性，実施可能性を検討するため，日本語を母国語とし，当院に来院する外来患者6名（男性：3名，女性：3名，平均年齢51.8歳）を対象に個別面談方式によるパイロットテストを実施した。回答終了後，質問紙に関するアンケートを行い，「はい」「いいえ」「どちらでもない」の3択で参加者に回答を求めた。

【結果】原著者に逆翻訳版にて確認を行ったところ，Q11は“I feel discomfort in my bladder and/or burning when I urinate”を“.排尿時に，膀胱に不快感や灼熱感を感じる”としたが，灼熱感は膀胱ではなく性器に生じるとの指摘を受け，“膀胱の不快感と排尿時の灼熱感の両方，またはいずれか一方を感じる”と表現を変更し，了承を得た。Q17は原文では“low energy”となっているが逆翻訳では“no energy”となっているとの指摘を受けたが，同義語であることを説明し了承を得た。また“and/or”と“and”の違いを明確に区別するべきとの指摘を受け，“両方またはいずれか”との表現へ変更した。パイロットテストでの質問票の平均回答時間は219.5秒（範囲：158～314，中央値：207）であった。回答後アンケートでは回答に要する時間，質問数が適当であるかという問いに対して5名が「はい」，1名が「どちらでもない」と回答した。全体的にわかりやすかったかとの問いに対して1名が　「いいえ」と回答し，理由として5つの選択肢の差別化が図りにくいとの意見が得られた。そこで選択肢を差別化しやすい表現に変更し，日本語版CSIを完成させた。

【結論】本研究において翻訳版開発の標準的な手続きを経て日本語版を作成し，さらにパイロットテストを実施することで内容の妥当性や表現の適切性が確認され，実施可能性のある日本語版CSIが完成した。今後，臨床的に使用するために信頼性と妥当性の検討を行う必要がある。

心理的因子と痛みの関係における中枢性感作の媒介効果

中枢性感作は，心理的因子とともに痛みを増悪する因子であることが報告されています．しかし，中枢性感作と心理的因子がどのような関係性で痛みを増悪しているかは明らかにされていませんでした．畿央大学大学院博士後期課程の重藤隼人氏と森岡周教授らは，外来を受診している筋骨格系疼痛患者を対象に媒介分析を用いて，心理的因子が中枢性感作をもたらして痛みを重症化させていることを明らかにしました．この知見は，今後中枢性感作に焦点をあてた介入手段の重要性を示唆するものとして期待されます．この研究成果は，Pain Research and Management誌（The Mediating Effect of Central Sensitization on the Relation between Pain Intensity and Psychological Factors: A Cross-Sectional Study with Mediation Analysis）に掲載されています．

■ 心理的因子が中枢性感作をもたらして，痛みを重症化させているという仮説を，媒介分析を用いて検証した．

■ 媒介分析の結果，不安，抑うつ，破局的思考と痛みとの関係において中枢性感作の媒介効果を認めた．

研究内容

外来受診患者を対象に，中枢性感作の評価として「中枢性感作」(Central Sensitization Inventory:CSI)，「痛み」（Short-form McGill Pain Questionnaire-2：SFMPQ2)，「破局的思考」（Pain Catastrophizing Scale-4：PCS)，「不安・抑うつ」（Hospital Anxiety and Depression Scale：HADS)，「運動恐怖」（Tampa Scale for Kinesiophobia-11：TSK) を評価しました．独立変数を「不安」，「抑うつ」，「破局的思考」，「運動恐怖」，従属変数を「痛み」，媒介変数を「中枢性感作」としたブートストラップ法による媒介分析を行いました．
媒介分析の結果，各心理的因子と疼痛強度における総合効果は「不安」，「抑うつ」，「破局的思考」，「運動恐怖」で認められましたが，直接効果は「破局的思考」のみ認められ，他の心理的因子では認められませんでした．また，媒介変数を「中枢性感作」とした間接効果は「不安」，「抑うつ」，「破局的思考」で認められました 

本研究成果は，心理的因子によって増悪する痛みが中枢性感作を介して引き起こされていることを示唆するものです．そのため，中枢性感作に焦点をあてた介入手段の重要性を提唱する臨床研究となります．

論文情報

Shigetoh H，Tanaka Y，Koga M，Osumi M，Morioka S
The Mediating Effect of Central Sensitization on the Relation between Pain Intensity and Psychological Factors: A Cross-Sectional Study with Mediation Analysis.
Pain Research and Management 2019