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昨年の3月にウィーンで開催された第1回の線維筋痛症の国際学会に参加してきましたが、残念なことに日本人医師は私一人でした。第2回の今年は、Covid-19パンデミックのため延期に加えてバーチャルでの開催となりました。

本日ご紹介する演題は、私が以前から注目し、実践しているアプローチ法に近い考えが示されています。一言で言えばポイントは脳腸相関と腸内細菌叢です。

脳腸相関とは、中枢神経系と消化器の機能的関連をいいます。

日常臨床での代表例は過敏性腸症候群などの機能性腸疾患です。

これは「心理社会的ストレスによって過敏性腸症候群患者の消化器症状が発症もしくは増悪する」あるいは「消化器刺激に対する過敏性腸症候群患者の内臓知覚が過敏である」という現象です。

これらの制御分子が同定されつつあります。また、脳機能画像によっても脳腸相関を科学的・視覚的に分析することができます。

また腸内細菌叢についての研究の進歩は、近年目覚ましいものがあります。フィッツシャルル先生のサマリーの冒頭に、「線維筋痛症の患者さんのほとんどが、食事と線維筋痛症との関連を質問する」ということの問題提起ではじまっていますが、線維筋痛症の患者さんも、内心では、それにうすうす気づいている可能性があるのではないか。

あるいは、食生活を是正することによって病気を治すことが出来るのではないか、という大きな期待を寄せているのではないかと推測することができます。

そういえば昨年3月の第1回の線維筋痛症国際学会では、臨床栄養学の立場から、FMにとって食事療法や食生活の見直しが重要であるという立場から、積極的に発言を試みていた年配の女性研究者のことを想い出します。

ただし、こうした医師主導の学会にありがちなことは、薬物療法についての興味・関心が中心になりがちであり、とくに栄養学的アプローチに対しては冷淡であるということです。私はとても残念であった記憶が残っています。

厚生労働省 生活習慣病予防のための健康情報サイト（e-ヘルスネット）には「腸内細菌と健康」についての解説が掲載されています。

The Microbiome and Fibromyalgia: The Gut-Brain Axis

マイクロバイオームと線維筋痛症：腸脳枢軸

Mary-Ann Fitzcharles

（メリーアン・フィッツシャルル）

McGill University, Canada

（マギル大学、カナダ）

Summary

A Minerbi, Institute for Pain Medicine, Rambam Health Campus, Haifa, Israel
M Fitzcharles, McGill University, Montreal Canada
Almost every patient with fibromyalgia (FM) asks the question whether diet may affect symptoms of FM. Furthermore, abdominal complaints consistent with irritable bowel syndrome are common in FM. The emerging understanding of the gut microbiome in both health and disease may hold pertinence for FM.
The human body exists in a complex and dynamic ecosystem with extensive microbial colonization of the gut and other tissues. This symbiosis influences health status and can be affected by environmental and genetic factors, and is a driver for metabolic and immune physiology, but alternately can play a role in pathology. The physiological effects of the gut-brain axis in both health and disease result in a bidirectional interplay between the gut (hormonal mechanisms and microbiome) and the nervous system. Neurological effects mediated via the autonomic nervous system as well as the hypothalamic pituitary adrenal axis are directed to intestinal functional effector cells, which in turn are under the influence of the gut microbiota. Gut bacteria, in turn, have been shown to affect the activity of central-nervous-system functions, with several putative mechanisms, including, but not limited to the secretion of short-chain fatty acids, bile acids, neurotransmitters and other biologically active metabolites. Perturbations of the microbiome have been associated with a wide variety of pathologies, including the metabolic syndrome, gut related disorders, mental health conditions, immunologically mediated diseases, and with increasing evidence for effect in pain conditions. Pathological states may occur when there are perturbations of the microbiome composition, leading to alteration in its metabolic function and its interactions with the host physiology.
Any assessment of the microbiome requires meticulous attention to factors known to influence composition, including diet, age, physical activity, medications and other factors. The composition of the microbiome is typically evaluated by DNA sequencing of either bacterial specific sequences, such as 16S rRNA or by metagenomic sequencing. The function of the microbiome can be inferred by transcriptomic, proteomic and metabolomic analyses. Machine learning algorithms are used to identify specific microbiome-related patterns that distinguish patients from healthy controls.
There are emerging reports that FM patients can be differentiated from controls by their specific gut-microbiome composition, with either over- or underabundance of some taxa [1]. Furthermore, there is report of association between abundance of some taxa and severity of symptoms in FM, including pain intensity, fatigue, sleep disturbance and cognitive symptoms, findings that are independent of dietary differences, comorbidities or disease independent variables. Some of these abundant bacterial taxa are involved in metabolic pathways with effect on FM symptoms that is biologically plausible. It is too early to attribute specific microbes as “bad” or “good” in the context of FM, but further study is needed to explore causal associations between the gut microbiome and FM.
This first step in assessing the microbiome in FM may hold promise for a better understanding of mechanisms operative in FM and other chronic pain conditions, provide hope for a possible biomarker to aid diagnosis and hold potential for therapeutic interventions. At this time, we must still offer patients pragmatic advice regarding good lifestyle practices with attention to a balanced diet, sufficient exercise, and stress reduction, but with the hope that further microbiome study may unlock some of the mysteries of FM and other chronic pain conditions.

線維筋痛症（FM）のほぼすべての患者は、食事がFMの症状に影響を与える可能性があるかどうかを質問する。

さらに、過敏性腸症候群と一致する腹部の愁訴はFMでは一般的である。健康と病気の両方で腸内マイクロバイオーム（細菌叢）について新たに高まりつつある理解は、FMのために適切であり続ける可能性がある。

人体は、腸や他の組織の広範な微生物の植民地化と複雑でダイナミックな生態系に存在している。

この共生は健康状態に影響を与え、環境要因や遺伝的要因の影響を受け、代謝生理や免疫生理を促進するが、病理学的な役割を果たすこともある。

健康状態と疾患の両方における腸-脳軸の生理学的効果は、腸（ホルモン機構と腸内細菌叢）と神経系の間の双方向の相互作用によってもたらされる。

自律神経系と視床下部下垂体副腎軸を介して媒介される神経学的効果は、腸の機能的な効果器細胞に向けられ、腸内細菌叢の影響下にある。

腸内細菌は、短鎖脂肪酸、胆汁酸、神経伝達物質、その他の生物学的に活性な代謝物の分泌を含むがこれらに限定されないいくつかの仮説的なメカニズムで、中枢神経系機能の活性に影響を与えることが示されている。

腸内細菌叢の乱れは、メタボリックシンドローム、腸関連疾患、精神疾患、免疫介在性疾患などの様々な病態と関連しており、痛みの状態に影響を与える証拠が増えている。

病理状態は、腸内細菌叢の組成の摂動があり、その代謝機能および宿主生理との相互作用の変化につながるときに発生する可能性がある。

腸内細菌叢を評価する際には、食事、年齢、身体活動、薬物、その他の要因を含む組成に影響を及ぼすことが知られている要因に細心の注意を払う必要がある。

腸内細菌叢の組成は、通常、16S rRNAなどの細菌特異的配列のDNA配列決定、またはメタゲノム配列決定によって評価される。

腸内細菌叢の機能は、トランスクリプトーム解析、プロテオーム解析、メタボローム解析によって推測することができる。機械学習アルゴリズムは、患者を健康な対照者と区別する特定の腸内細菌叢の関連パターンを同定するために使用される。

FM患者は、特定の腸内細菌組成によって対照群と区別できるという報告が出てきており、いくつかの分類群の過剰または過少のいずれかである[1]。

さらに、いくつかの菌種の豊富さと、痛みの強さ、疲労、睡眠障害、認知症状などのFM患者の症状の重症度との間に関連性があることが報告されており、これらの知見は、食事の違い、併存疾患、または疾患に依存しない変数とは無関係である。

これらの豊富な細菌群の中には、生物学的にもっともらしいFM症状への影響を持つ代謝経路に関与しているものもある。

特定の微生物をFMの文脈で「悪」または「善」とするのはまだ早いが、腸内細菌叢とFMの間の因果関係を探るためにはさらなる研究が必要である。

このようにFMの腸内細菌叢を評価する最初のステップは、FMや他の慢性疼痛疾患のメカニズムをよりよく理解するために有望であり、診断を助ける生物学的指標としての可能性に希望を与え、治療介入の可能性を保持することができるかもしれない。

現時点では、バランスのとれた食事、十分な運動、ストレスの軽減に注意を払いながら、良い生活様式を実践するためのアドバイスを患者に提供しなければならないが、さらなる腸内細菌叢研究がFMやその他の慢性疼痛疾患の謎を解き明かす可能性があることを期待している。

1. Minerbi, A., et al., Altered microbiome composition in individuals with fibromyalgia. Pain, 2019. 160(11): p. 2589-2602.