9月８日（火）
第2週：感染症・アレルギー・膠原病

前回はこちら

関節リウマチという病気は、主たる症状が関節に現れる病気なのですが、膠原病の代表格であり、全身性疾患であるという理解が必要です。つまり、関節リウマチには関節外症状を伴うことがあるという認識が必要になります。

❶　70歳の女性。

❷　発熱と頸部のしこりを主訴に来院した。

❸　8年前に関節リウマチと診断され、

❹　プレドニゾロン、メトトレキサート及びNSAIDによる治療を継続している。

❺　1年前から誘因なく発熱が持続するため受診した。

❻　身長155㎝、体重43㎏。

❼　体温38.4℃。脈拍104/分、整。血圧120/80㎜Hg。呼吸数20/分。

❽　口蓋扁桃の腫大を認めない。

❾　両頸部と両腋窩に径2㎝の圧痛を伴わないリンパ節を1個ずつ蝕知する。

❿　心音と呼吸音とに異常を認めない。

⓫　腹部は平坦、軟で、肝・脾を蝕知しない。

⓬　関節に腫脹と圧痛とを認めない。

⓭　血液所見：赤血球315万、Hb10.2g/dL,Ht32%,白血球2,800（桿状核好中球36％、
分葉核好中球44％、好酸球２％、好塩基球１％、単球8％、リンパ球９％）、
血小板12万。

⓮　血液生化学所見：総蛋白6.6g/dL,アルブミン3.3g/dL, AST 35U/L,　ALT23U/L, LD780U/L(基準120～245)。

⓯　免疫血清学所見：CRP2.2㎎/ｄL,　抗核抗体陰性,
可溶性IL-2受容体952U/mL（基準157～474）,
結核菌特異的全血インターフェロンγ遊離測定法〈IGRA〉陰性。

⓰　造影CT：縦隔・腸間膜に多発性のリンパ腫大を認める。

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＜初診Step２>

関節リウマチの関節以外の症状には、全身症状と局所の症状とがあります。

まず、全身症状としては、38度を超えない発熱、筋痛、倦怠感、体重減少、うつ症状などがあります。

❺　1年前から誘因なく発熱が持続するため受診した。
⇒関節リウマチの関節外症状なのか、関節リウマチとは別の疾患が発生したのか？

❻　身長155㎝、体重43㎏。
　　⇒BMI＝43㎏/〔1.55m〕²＝17.9＜18.5　低体重
　　　

現在の体重は、低体重です。このような場合は、過去の体重について問診することが大切です。以前の体重より減少してきていることが判明すれば、関節リウマチの全身症状の可能性や、栄養障害をはじめ、がんなどの悪政疾患や感染症などの全身性疾患を疑います。

❼　体温38.4℃。脈拍104/分、整。血圧120/80㎜Hg。呼吸数20/分。

 体温38.4℃＞37.5℃⇒　微熱ではなく中等度発熱

関節リウマチに伴う発熱の特徴は38℃を超えないことなので、38℃を超える発熱が持続する場合は、関節リウマチ以外の疾患が存在する可能性を疑います。

関節リウマチの関節外症状

眼

強膜炎、穿孔性強膜軟化症

血液

貧血、Felty 症候群、リンパ増殖性疾患/リンパ腫

肺

間質性肺炎、肺線維症、胸膜炎、細気管支炎、気管支拡張症

心・血管

虚血性心疾患、皮膚潰瘍

神経

脊髄圧迫症状、多発性単神経炎

皮膚

リウマトイド結節

消化管

胃潰瘍

また関節リウマチの治療薬の副作用で、腎機能障害、間質性肺炎、感染症、消化管障害などを合併することがあるため注意を要します。

❹　（再掲）プレドニゾロン、メトトレキサート及びNSAIDによる治療を継続している。
⇒　メトトレキサート（MTX）内服中である場合は、MTX関連リンパ増殖性疾患＜LPD＞を来すことがあります。

❷　（再掲）発熱と頸部のしこりを主訴に来院した。
⇒「頸部のしこり」については、関節リウマチの典型的な症状ではないため、関節リウマチの関節外症状なのかどうか疾患鑑別の上で特別な注意を要します。そして関節リウマチの関節外症状を疑う場合、一見全身症状ではなく局所症状のように見られる場合であっても、他の全身症状（発熱、体重減少など）と関連がある可能性がある場合には、全身疾患の可能性を否定しないでおくことが大切です。そして、「頸部のしこり」がリンパ節腫脹によるものであれば、リンパ腫を疑います。

 脈拍104/分＞100/分⇒　頻脈、発熱に伴うものである可能性

 血圧120/80㎜Hg⇒正常血圧

 呼吸数20/分（正常：12～20/分）⇒頻呼吸傾向、発熱に伴うものである可能性

関節リウマチ治療中に発生するリンパ増殖性疾患/リンパ腫に関する日本リウマチ学会、日本血液学会、日本病理学会合意事項について
　

ここ数年来、関節リウマチ(RA)治療中に発生するリンパ増殖性疾患(LPD)/リンパ腫に関して、発現数の増加やRA治療薬の影響が注目されております。実際に、関連学会や学術誌におけるRA関連のLPD/リンパ腫の報告数はここ数年来、増加していますが、発現件数を年度別にみると増加傾向はありません。一方、海外の疫学研究では、リンパ腫のリスクは、メトトレキサート(MTX)や生物学的製剤が使用される以前と変わりないと報告されています。本邦におけるその患者数、発症率、背景因子など実態は明らかでなく､日本リウマチ学会で調査が始まったところです。
　

RAをはじめ自己免疫疾患に対して免疫抑制薬治療中に発生するリンパ増殖性疾患は造血器・リンパ組織腫瘍のWHO分類(第4版、2008年)では「他の医原性免疫不全症関連リンパ増殖性疾患：other iatrogenic immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorders」に分類されます。WHO分類第3版、2001年にはMTX関連リンパ増殖性疾患(MTX-LPD)という分類がありましたが、第4版では、MTX-LPDや生物学的製剤などの治療中に発生するLPDを含む広い概念に改訂されています。
　

一方、RA治療中に発生するリンパ増殖性疾患／リンパ腫は、リンパ節腫脹に加えて、全身症状や節外症状、特に口腔内・咽頭病変、肺病変、皮膚病変を呈する頻度が高いため、血液内科をはじめ様々な診療科を受診します。特に、ほとんどの症例で、血液内科医と病理診断医が診断や治療に関わります。その際に、MTXを投与中であれば、他の免疫抑制薬(生物学的製剤、カルシニューリン阻害薬、JAK阻害薬など)の併用の有無にかかわらずメトトレキサート(MTX)関連リンパ増殖性疾患（MTX-LPD）という臨床診断あるいは病理診断がなされる機会が増加しています。また、MTXが過去に投与された患者においても、LPDが発症した場合でも、MTX-LPDと診断される場合があります。患者への説明の仕方によっては、LPDがMTXの副作用で発生したものと理解されるケースがあり、実際に訴訟や副作用救済の問題が診療現場で起きています。
　

このような状況の中で、日本リウマチ学会はRA患者の治療経過中に発生するLPDの概念、診断、治療に関してリウマチ医、血液内科医、病理医が共通の認識をもって臨床の現場で対応できるためのコンセンサス作りを目的に、2017年1月9日に日本リウマチ学会、日本血液学会、日本病理学会の３学会の代表で合同意見交換会を持ちました。
　3学会合同意見交換会では、RA患者におけるリンパ増殖性疾患・リンパ腫の診断名、発生時の対応や予後に関する情報や各学会の立場について意見が交わされました。その結果、RA治療中に発生するリンパ増殖性疾患・リンパ腫については、患者数、人種差、病態、発生前の予兆、予後、退縮後のRA治療など、まだ不明な点が多いものの、現時点で3学会が合意できる点については公表し、今後も引き続き3学会合同で調査研究を進めていくことで一致しました。
　

今回の3学会合意事項は現時点におけるエビデンスを踏まえて、3学会で検討した内容ですので、リンパ増殖性疾患・リンパ腫患者の診療に際し、参考にしていただければと思います。今後、調査研究が進み新たなエビデンスが明らかになれば内容が変更される可能性があります。

2017年10月

一般社団法人 日本リウマチ学会

理事長　山本 一彦

杉並国際クリニックの見解：

当クリニックにおいてRA治療中に発生するリンパ増殖性疾患・リンパ腫に関しては、特に、メトトレキサート（リウマトレックス®）使用例が多いため、文字通り、メトトレキサート(MTX)関連リンパ増殖性疾患（MTX-LPD）が問題になります。しかし、各種の報告通り、メトトレキサート（リウマトレックス®）使用により明らかにリンパ増殖性疾患が増えていることは証明されていません。このことは、関節リウマチの治療の有無に関わらずリンパ増殖性疾患が生じることがある、とみるのが妥当だと考えます。そこで、私は、リンパ増殖性疾患は関節リウマチの関節外症状の一つに位置付けておくことが適切なのではないかと考えています。