ロシア語旅行、COVID-19と世界最高峰の血栓学理論No2

6月23日(火)

 

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«Внутрисосудистое свертывание крови при COVID-19 определяет весь ход болезни»
"COVID-19での血管内凝固が疾患の全経過を決定する"

 


5 Июня 2020

2020年6月5日

 

 

Беседа с академиком А.Д. Макацария, крупнейшим специалистом в области клинической гемостазиологии

臨床止血学の最高峰の専門家であるアカデミアA.D.マカッツァリア氏にインタビュー

 

– Но ведь не у всех пациентов развивается сепсис и септический шок?

- でも、すべての患者さんが敗血症や敗血症性ショックを発症するわけではありませんよね?

 

– Конечно, не у всех. Поэтому очень актуальным и далеко не изученным в настоящее время является механизм патогенеза осложнений, вызванных коронавирусной инфекцией. Во многом это обусловлено особенностями вируса, а также особенностями организма человека, начиная от количества и качества рецепторов, представленных у человека и их способностью связываться с этим вирусом. Безусловно, на исходы заболевания огромное влияние оказывает коморбидность, то есть наличие сопутствующих хронических заболеваний у пациента.

- もちろん、すべての患者さんがそうではありません。したがって、コロナウイルス感染による合併症の発症メカニズムは非常に関連性が高いのですが、現在のところ研究がまだ進んでいません。これは、ヒトに代表される受容体の量と質、そしてウイルスと結合する能力に始まる、ウイルスの特異性によるところが大きいです。もちろん、疾患の転帰は、併存性、すなわち患者の慢性疾患の併存の有無に大きく影響されます。

 

– Почему, по вашему мнению, эта особенность течения болезни проявилась не сразу?

- この病気の流れの特殊性がすぐには現れなかったのはなぜだと思いますか?

 

- Я считаю, что все это проявилось сразу, но не было адекватно оценено врачами изначально: еще не было такого количества вскрытий и широкого тестирования на гемостазиологические маркеры. Надо сказать, мы занимаемся изучением этой проблемы довольно давно, практически с самого начала эпидемии. Еще в самом начале апреля мы опубликовали работу, основанную на первых наблюдениях наших китайских коллег. Работа называлась «COVID-19 и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови». Она имела чрезвычайно широкий резонанс, поскольку уже тогда врачи начали понимать роль свертывающей системы крови в инфекционном процессе.

- 私は、このすべてのことは直ちに自明なものと考えていますが、当初は医師たちが十分に吟味していなかったと考えています:まだそれほど多くの解剖や止血マーカーの大規模な検査は行われていませんでした。この問題は、ほぼ流行当初のかなり前から研究されてきていると言わざるを得ません。4月初旬に、私たちは中国の同僚の最初の観察結果に基づいた論文を発表しました。研究題名は「COVID-19と播種性血管内凝固症候群(DIC)」。それは非常に広範な反響があって、当時すでに医師たちは感染プロセスにおける血液凝固システムの役割を理解し始めていました。

 

– Каков механизм тромбообразования при covid-19 и отличается ли он от этого процесса при других патологиях?

- covid-19の血栓症のメカニズムはどのようなもので、他の病態ではこのプロセスとは異なるのでしょうか?

 

– Это очень непростой вопрос. На сегодняшний день однозначно можно утверждать – при этом вирусе с самого начала имеет место активация гемостаза, внутрисосудистое свертывание крови и тромбообразование в сосудах мелкого калибра жизненно важных органов. При этом повреждаются не только легкие, а блокада микроциркуляции и ее необратимый характер определяют исход заболевания. Позднее начало антикоагулянтной терапии является неблагоприятным фактором. Причем этот процесс внутрисосудистого свертывания в капиллярах легкого играет важную роль в развитии острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), о котором все говорят. Но далеко не все с самого начала уловили связь между внутрисосудистым свертыванием крови и ОРДС.

- これは非常に難しい質問です。今日では、ウイルスが最初から、生命維持に必要な臓器の毛細血管の止血、血管内血液凝固(註1)、血栓症(註2)を活性化することは間違いありません。肺の損傷だけでなく、微小循環の遮断とその不可逆性が結果を左右します。抗凝固療法(註3)の開始時期が遅いことが好ましくない要因となっています。そして、この肺毛細血管内の血管内凝固の過程が、誰もが言及する急性呼吸窮迫症候群(ARDS)(註4)の発症に重要な役割を果たしているのです。しかし、誰しもが最初から血管内凝固とARDSの関連性が形成されているわけではありません。

 

(註1)

血管内血液凝固/播種性血管内凝固症候群(DIC)とほぼ同義。

(註2)

血栓症/ 脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓などに代表される病気である。人間の命を奪うこともある怖い病気でもある。
血栓症の特徴は、以下の点をあげることができます。

① しばしば突然発症(しばしば発症直前まで無症状):まさにある日、突然に発症する。極言すれば、発症する1秒前まで無症状であり、健康に思える人が、一瞬にして重症の病気になる。

②しばしば不可逆的な機能障害が残存:血栓症を発症した後も、治療を継続するが、治療後もしばしば麻痺が残り、最悪の場合は死に至ることもある。

③ しばしば再発(再発に伴い機能障害が進展):無治療の場合だけでなく、適 切な治療をしても、しばしば再発する。再発を繰り返すごとに、機能麻痺が進行する。
⇒このような血栓症に対する対応をどうすればよいでしょうか。 やはり発症してしまうと手遅れになることが少なくないので、発症する前に予知できるとよいです。
どうすればよいでしょうか? 臨床検査医学的な手法(血液検査)により、ある程度血栓症の発症を予知することが可能ではないかという考え方があります。

 

(註3)

抗凝固療法/抗凝固薬を用いて血液の凝固能を低下させ心臓,動脈や静脈,体外循環回路内の凝固を阻止する治療法をいう。適応として,脳,心,肺など主要臓器の血栓による虚血性疾患,上下肢の急性動脈閉塞など,また静脈系では深部静脈血栓症に用いられるほか,体外循環では血液凝固を防止するために不可欠である。代表的な薬剤としてヘパリンやワーファリンがあるが,ヘパリンはまた抗トロンビン作用で,ワーファリンはビタミンKに拮抗して血液凝固を抑制する。類似の治療法として,アスピリンなどによる抗血小板療法,ウロキナーゼ, tPA(tissue plasminogen activator)などによる血栓溶解療法がある。

 

(註4)

急性呼吸窮迫症候群(ARDS)/ 肺炎や敗血症などがきっかけとなって、重症の呼吸不全をきたす病気である。さまざまな原因によって肺の血管透過性(血液中の成分が血管を通り抜けること)が進行した結果、血液中の成分が肺胞腔内に移動して肺水腫を起こす。現在この病気の原因は、直接肺を障害するものと、間接的に肺を障害するものに大別される。直接肺を障害するものとして、肺炎や胃酸の誤嚥(ごえん:食べ物や異物を気管内に飲み込んでしまうこと)、肺挫傷、溺水などが挙げられ、間接的に肺を障害するものとして、敗血症や重症な外傷、大量輸血などが挙げられる。

⇒治療法について。原因疾患の治療が最優先だが、さまざまな疾患から発症するために病態(病気の状態)が複雑であり、根本的な治療法がない。細菌感染症によるものである場合、肺炎や敗血症に対する適切な抗生物質を服用することは当然不可欠である。それに、人工呼吸管理、薬物療法、全身管理を含め、複数の治療法を組み合わせた治療が必要となる。
 

治療法については人工呼吸管理法と薬物療法に大別される。人工呼吸管理法としては、肺保護戦略(肺にやさしい治療法)として、少ない一回換気量(一回の呼吸で出入りする空気の量)で呼吸管理を行う「低用量換気法」が推奨されている。そのほかにも、さまざまな換気方法や体外式肺補助装置(ECMO)の装着が試みられている。また、集中治療室で行われる方法ですが、人工呼吸管理下でうつ伏せに体位変換を行う腹臥位換気法(ふくがいかんきほう)も有効であるとされている。
 

薬物療法として、単独で病状を改善させる特効薬のような薬剤は存在しない。そこで個々の病態に応じて一酸化窒素吸入、ステロイドホルモンや好中球エラスターゼ阻害薬の使用、血液を固まりにくくする薬物を使用する抗凝固療法などを選択して治療を行う。

 

 

В западной литературе даже появился термин «легочная интраваскулярная коагуляция». Практически во всех случаях имеет место активация системного воспалительного ответа. Это общебиологическая реакция, которая особенно проявляется в ответ на инфекцию, вирусные возбудители. Международные организации признали, что коронавирусная инфекция – это сепсис.

欧米の文献には「肺血管内凝固」という言葉まで登場しています。ほとんどの場合、全身性の炎症反応の活性化があります。これは一般的な生物学的反応であり、特に感染症、ウイルス性病原体に反応して発現します。国際機関は、コロナウイルス感染症は敗血症であると認識しています。

 

С другой стороны, международная организация по тромбозу и гемостазу в абсолютном числе случаев признала наличие ДВС-синдрома у тяжелых больных с COVID-19 . Сочетание сепсиса и коагулопатии – это септический шок. Еще китайские коллеги указывали, что в 92% случаев больные умирают от септического шока. Конечно, нельзя отрицать, что наряду с вирусом причиной септического шока может быть присоединение вторичной бактериальной инфекции. У больных COVID-19 и нарушениями в системе гемостаза, как правило, имеет место гиперферритинемия, которая возникает при критических состояниях как реактант острой фазы воспаления и характеризуется цитокиновым штормом вследствие гиперактивации макрофагов и моноцитов. Вследствие этого вырабатывается большое количество ферритина – сложного белкового комплекса, выполняющего роль основного внутриклеточного депо железа у человека и животных. В данном случае это всегда белок острой фазы, маркер тяжелого воспаления, а вовсе не показатель перегрузки железом, как можно подумать на первый взгляд.

一方、国際血栓止血機構は、COVID-19の重症患者におけるDIC症候群の存在を絶対数で認めています敗血症と凝固症の組み合わせは敗血症性ショックです。別の中国人の同僚は、92%の症例が敗血症性ショックで死亡したと指摘しています。もちろん、ウイルスとともに、敗血症性ショックの原因に二次的な細菌感染が加わっている可能性も否定できません。COVID-19および止血系の障害を有する患者は、通常、高フェリチン血症(註5)を有しており、これは、急性期の炎症反応物質として重篤な状態で発生し、マクロファージおよび単球の過剰活性化によるサイトカイン・ストーム(サイトカインの嵐)を特徴とします。その結果、フェリチンが大量に産生されますが、このフェリチンは、ヒトや動物の細胞内の主要な鉄分貯蔵庫として機能する複合タンパク質です。この場合、常に急性期のタンパク質であり、重度の炎症のマーカーであり、一見して鉄分過多の指標ではありません。

 

(註5)

高フェリチン血症/ フェリチンは鉄貯蔵蛋白であり, 血清フェリチンは生体内の鉄貯蔵量を反映することから鉄欠乏や鉄の過剰状態の把握に使われてきた。しかし, 貯蔵鉄の増加を反映しない高フェリチン血症が種々の炎症性疾患および悪性腫瘍に見出されている。これらの疾患において, 血清フェリチン増加のメカニズムが解析され, いくつかの炎症性サイトカインおよび一酸化窒素の関与が指摘されてきている。高フェリチン血症は単なる結果をみているのではなく, 種々の反応を通して積極的に病態形成に関与する可能性がある。

 

 

Таким образом, цитокиновый и тромботический шторм усугубляют состояние больного и определяют степень тяжести. Но есть и особенности. Возможно, при COVID-19 в первую очередь повреждается фибринолиз – часть системы гемостаза, которая обеспечивает процесс разрушения уже сформированных кровяных сгустков, тем самым, выполняя защитную функцию предотвращения закупорки кровеносных сосудов фибриновыми сгустками. Отсюда синдром фибринирования при меньшей частоте геморрагических осложнений. И отсюда же открывается перспектива применения тромболитиков, о чем сейчас так много говорят и пишут. А впервые предложили такую схему наши американские коллеги.

このように、サイトカインおよび血栓性ストームは、患者の状態を悪化させ、重症度を決定します。しかし、特徴もあります。COVID-19は、止血系の一部である線溶(繊維素熔解)系(註6)を主に損傷し、すでに形成された血栓を破壊する道筋を作り、それによって血管がフィブリン塊で詰まるのを防ぐための保護機能を果たしている可能性があります。これが出血性合併症の頻度が低いフィブリン(註7)症候群。そして、これもまた、これだけ話題になっている血栓溶解の展望を開き、これは今盛んに議論され論文も書かれています。そして、アメリカの同僚がこのような理論図式を提案したのは初めてのことです。

 

(註6)

線溶(繊維素熔解)系/生体血液中において,血液凝固系の亢進による血栓形成を抑制する役割を担う機構。プラスミノーゲンがプラスミノゲンアクティベータによりプラスミンに活性化され,プラスミンが凝固したフィブリンを分解することにより発動する。

 

(註7)

フィブリン/血漿蛋白の一つのフィブリノーゲンがトロンビンの作用によって重合して形成されたものであり、急性炎症時の滲出液や漿膜面、血栓内において細い線維状のものが網状ないし融合した状態で認められる。